Die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) ist eine bösartige Erkrankung der Blutbildung bei Kindern, deren Entstehung eine bekannte Verbindung zu bestimmten Erkrankungen mit genetischer Veranlagung hat. Dazu zählen das Noonan-Syndrom, das CBL-Syndrom und die Neurofibromatose Typ 1. Der wichtigste Treiber dieser Erkrankungen in den Zellen, wie auch der isoliert auftretenden JMML, ist die gestörte Regulierung einer Reihe von Proteinen, die das Zellwachstum kontrollieren und Ras-Signalweg genannt werden. Darüber hinaus haben wir kürzlich gezeigt, dass epigenetische Fehlregulation (chemisch entsprechend einer Übermethylierung bestimmter DNA-Abschnitte) Krankheitsvarianten mit hoher klinischer und prognostischer Relevanz kennzeichnet. Wir untersuchen daher die JMML als Modellkrankheit, um darzustellen, wie genetische Veranlagung und anderweitig erworbene Zellschäden zu einem Spektrum ähnlicher (aber nicht identischer) Krankheitsbilder führen. Hierbei nutzen wir die experimentelle Manipulation von Bestandteilen des Ras-Signalwegs in primären menschlichen JMML-Zellen. Wir möchten verstehen, wie Veränderungen der DNA-Methylierung auf dem Weg von vorgeschädigten Blutzellen zu voll ausgebildeten Leukämiezellen etabliert werden. Unser Ziel ist es, 1) die bestimmenden Auslöser der verschiedenen epigenetischen Varianten bei der JMML zu identifizieren, 2) das schrittweise Zusammenbrechen der epigenetischen Kontrolle bei der JMML in einem Modellsystem zu rekapitulieren und 3) spezifische Hemmstoffe zu erforschen, die auf diese Mechanismen abzielen. Wir sind zuversichtlich, dass diese Experimente eine Grundlage für gezielte Behandlungsformen liefern können, die unterschiedlich auf die jeweilige Veranlagung für die JMML zugeschnitten sind.