Scientific Project SP4

Entwicklung differenzierungsinduzierender Therapien bei Down-Syndrom-assoziierten myeloischen Malignomen

Bei etwa 5 bis 10 % der Kinder mit Down-Syndrom wird eine vorübergehende anomale Myelopoese diagnostiziert, eine lebensbedrohliche Erkrankung mit hohem Progressionsrisiko zu myeloischer Leukämie. Dieses MyPred Teilprojekt hat zum Ziel, eine Strategie zur Differenzierung von (prä-)leukämischen Blasten zu entwickeln, um das Fortschreiten einer Präleukämie zu einer manifesten Leukämie zu verhindern.  Dabei spielt ARID3A – ein megakaryozytärer Transkriptionsfaktor – eine Schlüsselrolle. Daher wird die Entwicklung von ARID3A-zentrierten therapeutischen Konzepten angestrebt. Dazu werden 1) CRISPR-Cas9-Differenzierungsscreens gekoppelt mit Genexpressions-basierten Screens durchgeführt, um Medikamente zu identifizieren, die entweder ARID3A wiederherstellen oder die Wirkung der ARID3A-Wiederherstellung nachahmen. Vielversprechende Medikamente werden molekular und biochemisch charakterisiert und 2) in vitro und 3) in vivo getestet. Dadurch sollen Wirkstoffkandidaten für die Entwicklung von Therapien zur Überwindung der leukämischen Differenzierungsblockade identifiziert werden.