SAMD9 und SAMD9L Syndrome

Das SAMD9-Syndrom wird durch Mutationen im SAMD9-Gen (Sterile alpha-motif domain-containing protein 9) verursacht. SAMD9-Mutationen wurden erstmals 2016 bei Kindern mit einem myelodysplastischen Syndrom (MDS), rezidivierenden Infektionen, Wachstumsverzögerung, Nebennierenhypoplasie, Störungen der Geschlechtsentwicklung und Durchfällen festgestellt. Das Syndrom wurde MIRAGE-Syndrom genannt (MDS, infection, growth restriction, adrenal hypoplasia, genital phenotypes and enteropathy).

Mutationen im benachbarten SAMD9L-Gen (paralogous gene SAMD9-like) wurden bei Patient*innen mit einem sog. Ataxie-Panzytopenie-Syndrom beschrieben, das durch neurologische Auffälligkeiten und ein Knochenmarkversagen mit Verminderung einer oder mehreren Blutzelllinien (sog. Zytopenien) gekennzeichnet ist.

Seit der Erstbeschreibung dieser beiden Syndrome hat sich das klinische Spektrum erweitert. Bei mehr als der Hälfte der Patient*innen mit SAMD9- oder SAMD9L-Syndrom finden sich Auffälligkeiten und angeborene Fehlbildungen. Häufig sind: neurologische Auffälligkeiten wie eine zerebelläre Ataxie (Störung der Koordination durch Defekte des Kleinhirns), ein kleiner Kopf (sog. Mikrozephalie), ein Hydrozephalus sowie eine Entwicklungsverzögerung. Typisch sind zudem Fehlbildungen des Urogenitalbereichs (z.B. Fehlmündung der Harnröhre (sog. Hypospadie), Hodenhochstand und der Nieren (z.B. Doppelniere, vesikourethraler Reflux), ein Kleinwuchs bzw. eine Gedeihstörung, Störungen der Nebennieren und des Thymus, Darmerkrankungen, verminderte Immunzellen sowie eine vermehrte Infektanfälligkeit. Es hat sich gezeigt, dass SAMD9 und SAMD9L-Mutationen zu sehr ähnlichen Phänotypen führen. Zudem finden sich auch Patient*innen mit SAMD9- und SAMD9L-Keimbahnmutationen, die nur an einem MDS erkrankt sind, ansonsten aber keine weiteren klinische Auffälligkeiten haben.

Die Diagnose eines SAMD9- bzw. SAMD9L-Syndroms wird in der Regel mit Hilfe einer genetischen Untersuchung gestellt. Die weitere Diagnostik umfasst dann die Abklärung möglicher bisher unentdeckter Fehlbildungen sowie die Untersuchung des Immunsystems. Zur frühzeitigen Erkennung eines Knochenmarkversagens oder eines MDS sollten die betroffenen Patient*innen  regelmäßige Kontrollen des Blutbilds und gegebenenfalls Knochenmarkuntersuchungen erhalten.

Die Therapie richtet sich nach den Problemen und Beschwerden der Patient*innen. Bei Patient*innen mit einem MDS mit Notwendigkeit von regelmäßigen Bluttransfusionen oder stark erniedrigten Immunabwehrzellen (sog. neutrophile Granulozyten) kann eine Knochenmarktransplantation die Blutbildung heilen.

Assoziierte Neoplasien

Patient*innen  mit SAMD9- und SAMD9L-Syndrome haben ein erhöhtes Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom, selten entwickelt sich daraus auch eine akute myeloische Leukämie (AML). Auffallend ist die Assoziation eines SAMD9/9L Syndroms mit einer Monosomie 7 (Fehlen eines der beiden Chromosome 7). Die beiden mutierten Gene liegen auf Chromosom 7 und haben eine toxische Wirkung auf die Knochenmarkzellen. Durch die Monosomie 7 geht das mutierte Gen verloren und die Zellen können sich wieder erholen und die Blutbildung wiederherstellen. Allerdings liegen zahlreiche andere wichtige Gene auf Chromosom 7, durch deren Verlust ein MDS und eine AML entstehen können. Selten besteht die Monosomie 7 bei Patient*innen  mit SAMD9/9L Syndrom auch nur vorübergehend (sogenannte transiente Monosomie 7).

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