Scientific Project SP5

Entschlüsselung der Leukämieentstehung bei Dyskeratosis congenita

Bei dem in diesem Projekt untersuchten Prädispositionssyndrom Dyskeratosis congenita (DC), kommt es früh im Leben der Patient*innen mutationsbedingt zu kürzeren Schutzkapppen der Chromosomen, den sog. Telomeren. DC Patient*innen haben ein 150-fach erhöhtes Risiko, MDS zu entwickeln und ein 60-fach erhöhtes Risiko, an akuter myeloischer Leukämie zu erkranken.

Bei vererbten genetischen Prädispositionen ist es möglich, dass eine später entstandene somatische Mutation die verheerenden Folgen der Keimbahnmutation zumindest teilweise kompensiert. Solche „adaptiven“ Mutationen können bei Syndromen mit Knochenmarkversagen wieder zu einer Verbesserung der Blutbildung führen. Somatische Mutationen können jedoch auch das Risiko zur Entartung erhöhen („maladaptive, onkogene Mutationen“). Gut beschriebene Beispiele für adaptive und maladaptive somatische Mutationen gibt es bei der Fanconi-Anämie und dem Schwachmann Diamond Syndrom. Wir konnten in der vergangenen MyPred Förderperiode zeigen, dass unter den Prädispositionssyndromen für myeloische Neoplasien das SAMD9/SAMD9L Syndrom dasjenige mit den häufigsten somatischen adaptiven Mutationen ist.

Bei DC wurden adaptive Mutationen beschrieben, die die Genregulation des TERT Proteins beeinflussen, das wichtig für die Telomerverlängerung ist. Wir haben in der letzten MyPred Förderperiode adaptive Mutationen im Gen RPA1 (Replikations-Protein A1) bei DC Patient*innen entdeckt.

Ziel dieses Projektes ist es, die Mechanismen der Leukämieentstehung in Patient*innen mit Dyskeratosis congenita zu verstehen. Insbesondere geht es darum, die klonale Evolution nachzuvollziehen und die Auswirkung somatischer Mutationen zu verstehen. Bezug des Vorhabens zu den förderpolitischen Zielen
Das Verständnis der Entartungsmechanismen und die Unterscheidung von kompensatorsichen (adaptiven) von onkogenen somatischen Veränderungen ist essentiell für die Prävention der Leukämie (z.B. durch die gezielte Implementierung von adaptiven, nicht-onkogenen somatischen Veränderungen). Eine Prävention der Leukämien in Patienten mit genetischer Prädisposition ist bisher nur durch eine Stammzelltransplantation oder Gentherapie möglich. Die Kenntnis adaptiver Veränderungen wird neue therapeutische Ansätze ermöglichen.